Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость наследственного неполипозного рака кишечника. По крайней мере, у 50% индивидуумов в западных популяциях к 70 годам развиваются колоректальные опухоли, и приблизительно у 10% из них, в конечном счете, развивается колоректальный рак.

Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) (MIM №120435) — генетически разнородный аутосомно-доминантный синдром предрасположенности к раку, часто вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) встречается с частотой 2-5 на 1000, что составляет приблизительно 3-8% колоректального рака.

Патогенез наследственного неполипозного рака кишечника

При большинстве колоректальных опухолей, включая САП, кариотип опухоли прогрессивно становится все более анеуплоидным. Приблизительно 13-15% колоректальных опухолей не имеет такой хромосомной нестабильности, но имеет инсерцию или делецию в повторяющихся последовательностях (микросателлитная нестабильность). Микросателлитную нестабильность обнаруживают в 85-90% опухолей при наследственном неполипозном раке кишечника.

В соответствии с этим наблюдением, приблизительно 70% семей наследственным неполипозным раком кишечника с карциномами, имеющими микросателлитную нестабильность, наследуют мутации в одном из шести генов репарации неспаренных оснований ДНК: MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 или PMS2.

Репарация ДНК в неспаренных основаниях уменьшает ошибки репликации в 1000 раз. Ошибки синтеза ДНК вызывают неправильное спаривание нитей и деформируют двойную спираль ДНК. Комплекс белков репарации организует разные ферменты для восстановления повреждений. Используя вырезание длинных участков, этот комплекс удаляет ошибочный фрагмент вновь синтезированной нити ДНК и затем вновь синтезирует его.

Чтобы вызывать микросателлитную нестабильность, должны потерять свою функцию оба аллеля гена репарации ДНК. Высокая частота соматической утраты функции второго аллеля приводит к тому, что наследственный неполипозный рак кишечника наследуется как аутосомно-доминантная болезнь приблизительно с 80% пенетрантностью. Соматическая утрата функции может происходить за счет потери гетерозиготности, внутригенных мутаций или гиперметилирования.

При наследственном неполипозном раке кишечника количество мутантных микросателлитных локусов нарастает по мере перехода из аденомы в карциному. Инактивация генов, содержащих микросателлитные последовательности, может играть ключевую роль в развитии рака. Например, микросателлитная нестабильность порождает мутации типа сдвига рамки в гене рецептора фактора роста II (TGFBR2).

Мутации в гене TGFBR2 приводят к утрате экспрессии белка TGF(3RII, и, поскольку система TGFP тормозит рост эпителиальных клеток толстого кишечника, переходу к неуправляемому росту. В поддержание концепции о роли гена TGFBR2 при наследственном неполипозном раке кишечника описана одна семья без мутаций в генах репарации ДНК, но с наследуемой мутацией в гене TGFBR2. Мутации гена TGFBR2 встречаются на ранних этапах наследственного неполипозного рака кишечника и могут содействовать росту аденом.

Фенотип и развитие наследственного неполипозного рака кишечника

Хотя у больных ННРК число полипов аналогично общей популяции, они развиваются в более молодом возрасте. Средний возраст установки диагноза колоректальной аденокарциномы меньше 50 лет, т.е. на 10-15 лет раньше, чем в общей популяции. Больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией имеют 80% риск развития колоректальной опухоли в течение всей жизни.

От 60 до 70% аденом и карцином при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) развивается между селезеночным углом и илеоцекальным соединением, в то время как большинство спорадических колоректальных опухолей (а также опухоли при САП) развиваются в нисходящем отделе толстой кишки и сигмовидной кишке. Карциномы при ННРК реже имеют хромосомную нестабильность и ведут себя менее активно, чем спорадический рак кишечника; спорадические опухоли и карциномы при САП часто могут быть анеуплоидными и более энергичными.

По этой причине больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) имеют лучший прогноз (с учетом стадии и возраста), чем больные с САП или колоректальными опухолями с хромосомной нестабильностью.

Помимо колоректального рака, при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) возможны и другие опухоли, включая рак желудка, тонкого кишечника, поджелудочной железы, почек, эндометрия и яичников; опухоли легкого и молочной железы с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) не связаны. Пациенты с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией в течение жизни имеют более 90% риска развития колоректального рака или одной из таких опухолей.

Особенности фенотипических проявлений наследственного неполипозного рака кишечника:
• Возраст начала: средний
• Колоректальный рак
• Многочисленные первичные опухоли

Лечение наследственного неполипозного рака кишечника

Диагноз наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) устанавливают на основе семейного анамнеза; пациенты не имеют различий в симптоматике. Минимальные критерии, позволяющие предположить наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) как причину случая колоректального рака или другой опухоли, — наличие наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) у трех членов семьи, по крайней мере, два из которых — первой степени родства, не менее чем в двух поколениях, причем развитие колоректальной опухоли, по крайней мере, у одного из больных должно произойти до 50 лет.

У пациентов без семейного анамнеза, но с рано появившимся колорек-тальным раком показан ДНК-анализ клеток опухоли, позволяющий обнаружить микросателлитную нестабильность. Для диагностики применяют также иммуно-гистохимическое выявление белков MLH1 и MSH2. Раннее распознавание наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) необходимо для эффективного вмешательства; колоноскопический контроль проксимальных отделов толстой кишки, начатый в возрасте 25 лет, увеличивает ожидаемый срок жизни на 13,5 года, а профилактическое хирургическое удаление кишечника в возрасте 25 лет увеличивает ожидаемый срок жизни на 15,6 года.

Биопсия эндометрия и абдоминальное УЗИ у женщин группы риска не показали эффективности в предупреждении рака матки, встречающегося при этом заболевании. В семьях с известными унаследованными мутациями идентификация мутаций в генах репарации ДНК помогает сфокусировать внимание на конкретных членах семьи, но если мутация неизвестна, это не отрицает потребности в частых осмотрах.

Риски наследования наследственного неполипозного рака кишечника

Эмпирический общепопуляционный риск развития колоректального рака — 5-6%. Этот риск заметно изменяется в зависимости от семейного анамнеза. Относительный риск для пациентов, имеющих родственников первой степени с колоректальным раком, выше популя-ционного в 1,7 раза; он возрастает в 2,75 раза, если коло-ректальный рак наблюдали у двух и более родственников первой степени родства. Если опухоль у такого родственника развилась до 44 лет, относительный риск возрастает более чем в 5 раз.

Обратите внимание, что пациент с унаследованной мутацией генов репарации неспаренных оснований ДНК имеет 50% риск родить ребенка, несущего ту же мутацию. Все дети, получившие такую мутацию, имеют приблизительно 90% риск развития опухолей в течение жизни, принимая пенетрантность наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) за 80%, плюс фоновый общепопуляционный риск опухолей кишечника и других опухолей, связанных с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) (желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, почек, эндометрия, яичников).

Пренатальная диагностика очень спорная и не входит в стандартные рекомендации, но теоретически возможна, если известна наследуемая мутация у родителя. Из-за неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности тяжесть и возраст появления рака кишечника и других опухолей предсказать невозможно.

Пример наследственного неполипозного рака кишечника. П.П., 40-летняя женщина, бухгалтер, мать троих детей, направлена в клинику онкогенетики лечащим врачом для консультации относительно ее семейного анамнеза опухолей. У ее отца, брата, племянника, племянницы, дяди по отцу и бабушки по отцу развился колоректальный рак.

В анамнезе у пациентки не было терапевтических или хирургических проблем. Данные медицинского осмотра оказались нормальными. Генетик объяснил женщине, что ее семейный анамнез напоминает наследственный неполипозный рак кишечника, и наиболее эффективный способ определить генетическую причину рака в ее семье — молекулярный анализ живого больного члена семьи.

После обсуждения с племянницей, единственной выжившей из больных членов семьи, женщина и племянница вернулись в клинику для обследования. Анализ архивного образца ткани опухоли, удаленной из кишечника, выявил микросателлитную нестабильность; последующее секвенирование ДНК из образца крови, полученного от племянницы, обнаружило наследуемую мутацию в гене MLH1. Сама пациентка не имела данной мутации; в связи с этим генетик заключил, что риск для нее самой и ее детей по развитию рака кишечника равен общепопуляционному.

Однако оказалось, что у ее здорового брата мутация есть, и ему рекомендован постоянный ежегодный колоноскопический контроль.

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома

карцинома» title=»Наследственная неполипозная колоректальная карцинома» /»»
Наследственная неполипозная колоректальная карцинома «/>

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома – наследственно обусловленная форма колоректального рака. Передается по аутосомно-доминантному типу. Чаще поражает проксимальные отделы толстого кишечника. Возможно одновременное или практически одновременное развитие нескольких злокачественных опухолей. Проявляется болями, нарушениями стула и явлениями кишечной непроходимости. Диагноз устанавливается на основании семейного анамнеза, клинической симптоматики и данных дополнительных исследований (колоноскопии, биопсии, генетических тестов). Лечение оперативное — радикальное или паллиативное.

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома (ННКРК) – злокачественная опухоль толстой кишки, обусловленная наследственной мутацией. Составляет от 3 до 8% случаев колоректального рака. Относится к наследственным формам рака. Риск развития болезни в течение жизни при установленной мутации – около 80%. Злокачественная опухоль толстого кишечника нередко возникает в возрасте до 50 лет, то есть, на 10-15 лет раньше, чем в среднем по популяции. У пациентов с наследственной неполипозной колоректальной карциномой также отмечается повышенная вероятность развития рака яичников, рака эндометрия, рака тонкого кишечника, рака желудка, рака почек и рака поджелудочной железы. Суммарный риск развития злокачественных опухолей в течение жизни составляет более 90%. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, проктологии и абдоминальной хирургии.

Причины развития ННКРК

Причиной развития данной патологии обычно являются мутации генов репарации неспаренных оснований ДНК. В норме репарация позволяет многократно уменьшить ошибки синтеза ДНК. Комплекс белков, отвечающих за репарацию, удаляет ошибочные участки дезоксирибонуклеиновой кислоты, а затем «восстанавливает пробелы». При мутации генов, отвечающих за этот процесс, возникают многочисленные некорректируемые ошибки ДНК. Клетки становятся менее стабильными.

Наличие подобных мутаций подтверждается при проведении генетических исследований. Вместе с тем, существуют клинические критерии, позволяющие обоснованно заподозрить наличие наследственной неполипозной колоректальной карциномы. Вероятность развития наследственного колоректального рака при выявлении данных критериев может варьировать из-за различия генетических поломок и разного уровня нестабильности клеток. К числу критериев относят:

• Наличие трех и более близких родственников с колоректальным раком, подтвержденным в ходе гистологического исследования. Один из трех родственников должен иметь первую степень родства с двумя другими. Наряду с колоректальным раком, учитывается наличие рака почки, тонкого кишечника и других органов, поражающихся при ННКРК.
• Развитие заболевания у представителей двух поколений.
• Хотя бы одно из новообразований было обнаружено у больного, не достигшего возраста 50 лет.

Для более точного прогнозирования выделяют три группы пациентов с учетом склонности к развитию наследственной неполипозной колоректальной карциномы: группу низкого, среднего и высокого риска. В группу низкого риска входит большинство представителей популяции. У членов этой группы рак толстого кишечника в семейном анамнезе отсутствует либо выявляется у родственников не первой степени родства или у родственников первой степени родства в возрасте старше 45 лет. В группе среднего риска находятся больные, имеющие одного родственника первой степени родства, заболевшего колоректальным раком в возрасте младше 45 лет, либо двух родственников первой степени родства, заболевших в любом возрасте.

Группа высокого риска включает в себя членов семьи пациента с установленной наследственной неполипозной колоректальной карциномой и различными полипозными синдромами. Кроме того, в эту группу входят больные, у которых в семейном анамнезе выявляется три и более случаев рака толстого кишечника в пределах материнской или отцовской линии (у родителя, дедушки, бабушки, тети, дяди, сестры, брата, племянника и племянницы) либо два и более случаев рака толстого кишечника в пределах одной линии при условии, что хотя бы у одного родственника рак был множественным либо был диагностирован в возрасте до 45 лет.

Вероятность появления детей, страдающих наследственной неполипозной колоректальной карциномой при подтвержденном заболевании у одного из родителей, составляет 50%. Генетические исследования в период внутриутробного развития ребенка возможны, но на практике такую диагностику осуществляют очень редко из-за ее низкой практической значимости. Имеющаяся мутация может никак не проявиться в течение жизни (неполная пенетрантность гена) либо проявляться с различной степенью тяжести и в разном возрасте (вариабельная экспрессивность гена), поэтому оценить последствия наличия такого гена для ребенка заранее невозможно.

Симптомы ННКРК

Клиническая симптоматика соответствует классическому колоректальному раку. Отличительными особенностями являются более молодой возраст пациентов и преимущественное поражение проксимальных отделов толстого кишечника. Из-за высокого расположения наследственной неполипозной колоректальной карциномы кровь в кале визуально обычно не определяется, при значительной кровопотере возможен темный стул, при повторяющихся кровотечениях – анемия, проявляющаяся слабостью, головокружениями, бледностью кожных покровов и изменениями в анализе периферической крови.

При наследственной неполипозной колоректальной карциноме могут возникать явления кишечной непроходимости. Вначале кишечная непроходимость частичная, проявляется метеоризмом, задержкой стула и резкими схваткообразными болями, повторяющимися через 10-15 минут. При дальнейшем росте опухоли могут наблюдаться состояния, требующие экстренного хирургического вмешательства. Карциномы достаточно большого размера удается выявить при пальпации живота. При прогрессировании заболевания обнаруживаются общие признаки онкологического поражения: снижение аппетита, потеря веса вплоть до кахексии, слабость, гипертермия и т. д.

Диагностика ННКРК

При постановке диагноза учитывается семейный анамнез, клинические проявления и данные дополнительных исследований. Больных направляют на колоноскопию, в процессе исследования осуществляют эндоскопическую биопсию опухолевой ткани. При подозрении на наличие наследственной неполипозной колоректальной карциномы наряду со стандартным морфологическим изучением материала выполняют исследование на микросателлитную изменчивость. При высоком уровне микросателлитной изменчивости проводят специальные генетические тесты.

Больным с наследственной неполипозной колоректальной карциномой назначают анализ кала на скрытую кровь, анализ периферической крови для выявления анемии и биохимический анализ крови для оценки функций печени. Для обнаружения метастазов и первичных опухолей другой локализации, возникающих при данной патологии, больных направляют на комплексное обследование, которое включает в себя гастроскопию, УЗИ органов малого таза, цитологическое исследование аспирата эндометрия, УЗИ брюшной полости, УЗИ забрюшинного пространства, рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию всего скелета и другие исследования.

Лечение и профилактика ННКРК

Лечение хирургическое. С учетом высокого риска развития новых опухолей обычно осуществляют субтотальное удаление толстого кишечника с созданием илеоректального анастомоза. При вовлечении лимфатических узлов выполняют лимфаденэктомию. При наличии отдаленных метастазов проводят паллиативные оперативные вмешательства, направленные на устранение явлений кишечной непроходимости. Прогноз более благоприятный по сравнению с ненаследственными формами колоректального рака.

Профилактика развития наследственной неполипозной колоректальной карциномы включает в себя регулярные обследования. Ближайшим родственникам пациентов с уже диагностированной ННКРК рекомендуют раз в два года проводить колоноскопию после 20 лет и раз в год – после 40 лет. Кроме того, им следует регулярно сдавать анализы мочи, а при появлении патологических изменений проходить обследование для исключения опухолей почек и мочеточников. Женщинам необходимо ежегодно обследоваться у гинеколога для исключения рака яичников и рака эндометрия. В некоторых случаях показана профилактическая пангистерэктомия. Дальним родственникам больных наследственной неполипозной колоректальной карциномой советуют провести генетическое исследование.

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома: причины, симптомы, диагностика, лечение

Медицинский эксперт статьи

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома (ННКРК) является аутосомным доминантным заболеванием, составляющим 3-5 % случаев колоректального рака. Симптомы, первичная диагностика и лечение аналогичны другим формам колоректального рака. Подозрение на ННКРК следует из анамнеза и требует подтверждения генетическим исследованием. Пациенты также нуждаются в наблюдении из-за возможности иной малигнизации, особенно эндометриального и овариального рака.

Пациенты с одной из нескольких известных мутаций имеют риск развития колоректального рака в 70-80 % в течение жизни. По сравнению со спорадическими формами рака толстой кишки ННКРК развивается в более молодом возрасте (в среднем 40 лет) и поражение более вероятно наблюдается проксимальнее селезеночного угла. Предшествующие заболевания толстой кишки обычно представлены одиночной толстокишечной аденомой в отличие от множественных аденом, наблюдающихся у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (САП), что составляет другую наследственную форму колоректального рака.

Однако, аналогично САП, могут наблюдаться многочисленные экстракишечные проявления. Доброкачественные заболевания включают появление пятен типа кофе с молоком, кист сальных желез и кератоакантомы. Основными ассоциированными с заболеванием злокачественными опухолями являются опухоли эндометрия и яичников (риск 39 и 9 % соответственно, в возрасте 70 лет). У пациентов также наблюдается повышенный риск рака мочеточника, почечной лоханки, желудка, билиарного тракта и тонкой кишки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптомы наследственной неполипозной колоректальной карциномы

Симптомы и признаки подобны другим формам колоректального рака. То же касается диагностики и основных направлений лечения самой опухоли. Специфичность диагноза ННКРК подтверждается генетическим исследованием. Однако принимать результат теста достаточно сложно, так как (в отличие от САП) отсутствуют типичные клинические проявления. Таким образом, подозрение на ННКРК требует детального изучения семейного анамнеза, совпадающего с САП, который должен быть собран у всех молодых пациентов.

В соответствии с критериями Амстердам II для ННКРК должны присутствовать все три из следующих элементов анамнеза: (1) три или больше родственников с САП или малигнизацией, ассоциированной с ННКРК, (2) колоректальный рак, наблюдающийся, по крайней мере, в двух поколениях, и (3) по крайней мере, один случай САП до 50 лет.

Диагностика наследственной неполипозной колоректальной карциномы

Пациентам, у которых встречаются эти критерии, необходимо исследовать опухолевую ткань на изменение ДНК, так называемую микросателлитную изменчивость (MSI). Если выявлено существенное MSI, показано генетическое исследование на специфические мутации ННКРК. Другие авторы используют дополнительные критерии (напр., критерии Bethesda), чтобы приступить к исследованию MSI. Если исследование MSI не выполняется в данном учреждении, пациент должен быть направлен в специализированный центр.

Пациенты с подтвержденным ННКРК нуждаются в дальнейшем скрининговом обследовании другой злокачественной опухоли. Для выявления рака эндометрия рекомендуются ежегодная аспирация эндометрия и трансвагинальное УЗИ. Для диагностики рака яичников исследования включают ежегодное трансвагинальное УЗИ и определение в сыворотке крови уровня СА 125. Профилактическая гистерэктомия и удаление яичников также являются методом выбора. Анализ мочи используется для скрининга опухоли почки.

Родственникам первой линии пациентов с ННКРК необходимо выполнять колоноскопию каждые 1-2 года, начиная с 20 лет и ежегодно после 40 лет. Женщины — родственники первой линии — должны ежегодно обследоваться на эндометриальный раки рак яичников. Более дальним родственникам необходимо провести генетическое исследование; если результаты исследования отрицательны, они должны проходить колоноскопию аналогично пациентам со средней степенью риска.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома ( Наследственный неполипозный колоректальный рак )

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома – это наследственно обусловленная форма колоректального рака. Передается по аутосомно-доминантному типу. Чаще поражает проксимальные отделы толстого кишечника. Возможно одновременное или практически одновременное развитие нескольких злокачественных опухолей. Проявляется болями, нарушениями стула и явлениями кишечной непроходимости. Диагноз устанавливается на основании семейного анамнеза, клинической симптоматики и данных дополнительных исследований (колоноскопии, биопсии, генетических тестов). Лечение оперативное — радикальное или паллиативное.

МКБ-10

• Причины развития ННКРК
• Симптомы ННКРК
• Диагностика
• Лечение ННКРК
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Наследственная неполипозная колоректальная карцинома (ННКРК) – злокачественная опухоль толстой кишки, обусловленная наследственной мутацией. Составляет от 3 до 8% случаев колоректального рака. Относится к наследственным формам рака. Риск развития болезни в течение жизни при установленной мутации – около 80%. Злокачественная опухоль толстого кишечника нередко возникает в возрасте до 50 лет, то есть, на 10-15 лет раньше, чем в среднем по популяции. У пациентов с наследственной неполипозной колоректальной карциномой также отмечается повышенная вероятность развития рака яичников, рака эндометрия, рака тонкого кишечника, рака желудка, рака почек и рака поджелудочной железы. Суммарный риск развития злокачественных опухолей в течение жизни составляет более 90%. Лечение осуществляют специалисты в сфере клинической онкологии, проктологии и абдоминальной хирургии.

Причины развития ННКРК

Причиной развития данной патологии обычно являются мутации генов репарации неспаренных оснований ДНК. В норме репарация позволяет многократно уменьшить ошибки синтеза ДНК. Комплекс белков, отвечающих за репарацию, удаляет ошибочные участки дезоксирибонуклеиновой кислоты, а затем «восстанавливает пробелы». При мутации генов, отвечающих за этот процесс, возникают многочисленные некорректируемые ошибки ДНК. Клетки становятся менее стабильными.

Наличие подобных мутаций подтверждается при проведении генетических исследований. Вместе с тем, существуют клинические критерии, позволяющие обоснованно заподозрить наличие наследственной неполипозной колоректальной карциномы. Вероятность развития наследственного колоректального рака при выявлении данных критериев может варьировать из-за различия генетических поломок и разного уровня нестабильности клеток. К числу критериев относят:

• Наличие трех и более близких родственников с колоректальным раком, подтвержденным в ходе гистологического исследования. Один из трех родственников должен иметь первую степень родства с двумя другими. Наряду с колоректальным раком, учитывается наличие рака почки, тонкого кишечника и других органов, поражающихся при ННКРК.
• Развитие заболевания у представителей двух поколений.
• Хотя бы одно из новообразований было обнаружено у больного, не достигшего возраста 50 лет.

Для более точного прогнозирования специалисты-онкологи выделяют три группы пациентов с учетом склонности к развитию наследственной неполипозной колоректальной карциномы: группу низкого, среднего и высокого риска. В группу низкого риска входит большинство представителей популяции. У членов этой группы рак толстого кишечника в семейном анамнезе отсутствует либо выявляется у родственников не первой степени родства или у родственников первой степени родства в возрасте старше 45 лет. В группе среднего риска находятся больные, имеющие одного родственника первой степени родства, заболевшего колоректальным раком в возрасте младше 45 лет, либо двух родственников первой степени родства, заболевших в любом возрасте.

Группа высокого риска включает в себя членов семьи пациента с установленной наследственной неполипозной колоректальной карциномой и различными полипозными синдромами. Кроме того, в эту группу входят больные, у которых в семейном анамнезе выявляется три и более случаев рака толстого кишечника в пределах материнской или отцовской линии (у родителя, дедушки, бабушки, тети, дяди, сестры, брата, племянника и племянницы) либо два и более случаев рака толстого кишечника в пределах одной линии при условии, что хотя бы у одного родственника рак был множественным либо был диагностирован в возрасте до 45 лет.

Вероятность появления детей, страдающих наследственной неполипозной колоректальной карциномой при подтвержденном заболевании у одного из родителей, составляет 50%. Генетические исследования в период внутриутробного развития ребенка возможны, но на практике такую диагностику осуществляют очень редко из-за ее низкой практической значимости. Имеющаяся мутация может никак не проявиться в течение жизни (неполная пенетрантность гена) либо проявляться с различной степенью тяжести и в разном возрасте (вариабельная экспрессивность гена), поэтому оценить последствия наличия такого гена для ребенка заранее невозможно.

Симптомы ННКРК

Клиническая симптоматика соответствует классическому колоректальному раку. Отличительными особенностями являются более молодой возраст пациентов и преимущественное поражение проксимальных отделов толстого кишечника. Из-за высокого расположения наследственной неполипозной колоректальной карциномы кровь в кале визуально обычно не определяется, при значительной кровопотере возможен темный стул, при повторяющихся кровотечениях – анемия, проявляющаяся слабостью, головокружениями, бледностью кожных покровов и изменениями в анализе периферической крови.

При наследственной неполипозной колоректальной карциноме могут возникать явления кишечной непроходимости. Вначале кишечная непроходимость частичная, проявляется метеоризмом, задержкой стула и резкими схваткообразными болями, повторяющимися через 10-15 минут. При дальнейшем росте опухоли могут наблюдаться состояния, требующие экстренного хирургического вмешательства. Карциномы достаточно большого размера удается выявить при пальпации живота. При прогрессировании заболевания обнаруживаются общие признаки онкологического поражения: снижение аппетита, потеря веса вплоть до кахексии, слабость, гипертермия и т. д.

Диагностика

При постановке диагноза учитывается семейный анамнез, клинические проявления и данные дополнительных исследований. Больных направляют на колоноскопию, в процессе исследования осуществляют эндоскопическую биопсию опухолевой ткани. При подозрении на наличие наследственной неполипозной колоректальной карциномы наряду со стандартным морфологическим изучением материала выполняют исследование на микросателлитную изменчивость. При высоком уровне микросателлитной изменчивости проводят специальные генетические тесты.

Больным с наследственной неполипозной колоректальной карциномой назначают анализ кала на скрытую кровь, анализ периферической крови для выявления анемии и биохимический анализ крови для оценки функций печени. Для обнаружения метастазов и первичных опухолей другой локализации, возникающих при данной патологии, больных направляют на комплексное обследование, которое включает в себя гастроскопию, УЗИ органов малого таза, цитологическое исследование аспирата эндометрия, УЗИ брюшной полости, УЗИ забрюшинного пространства, рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию всего скелета и другие исследования.

Лечение ННКРК

Лечение хирургическое. С учетом высокого риска развития новых опухолей обычно осуществляют субтотальное удаление толстого кишечника с созданием илеоректального анастомоза. При вовлечении лимфатических узлов выполняют лимфаденэктомию. При наличии отдаленных метастазов проводят паллиативные оперативные вмешательства, направленные на устранение явлений кишечной непроходимости. Прогноз более благоприятный по сравнению с ненаследственными формами колоректального рака.

Прогноз и профилактика

Профилактика развития наследственной неполипозной колоректальной карциномы включает в себя регулярные обследования. Ближайшим родственникам пациентов с уже диагностированной ННКРК рекомендуют раз в два года проводить колоноскопию после 20 лет и раз в год – после 40 лет. Кроме того, им следует регулярно сдавать анализы мочи, а при появлении патологических изменений проходить обследование для исключения опухолей почек и мочеточников. Женщинам необходимо ежегодно обследоваться у гинеколога для исключения рака яичников и рака эндометрия. В некоторых случаях показана профилактическая пангистерэктомия. Дальним родственникам больных наследственной неполипозной колоректальной карциномой советуют провести генетическое исследование.

Колоректальный рак

Колоректальный рак — объединённое название всех карцином толстого кишечника, начиная со слепой кишки и далее до анального отверстия.
Злокачественные процессы в слепой, поперечно-ободочной и сигмовидной части кишечника принято относить к болезням ободочной кишки. Некоторые исследователи опухоли сигмовидной кишки считают отдельной группой — карциномы ректосигмоидного отдела.

• Колоректальный рак: что это такое?
• Причины возникновения болезни
• Симптомы колоректального рака
• Классификация колоректального рака
• Диагностика колоректального рака
• Метастазирование
• Лечение колоректального рака
• Хирургическое лечение
• Химиотерапия колоректального рака
• Лучевая терапия
• Прогноз и выживаемость колоректальной карциномы
• Профилактика колоректального рака

Колоректальный рак: что это такое?

Колоректальный рак (КРР) — это два разных заболевания, одно локализуется в ободочной, другое — в прямой кишке, их объединяет анатомия, схожесть причин развития и совпадение некоторых аспектов противоопухолевого лекарственного лечения.

При этих болезнях значимо различается диагностика, клинические проявления, подходы к хирургии и само оперативное лечение, отношение к использованию лучевой терапии и, конечно, прогноз.

Объединение в одну болезнь полезно для проведения профилактических мероприятий, но для утилитарных целей онкологии термин КРР не означает единства лечебно-диагностического подхода, потому что это два очень разных злокачественных процесса со своими клиническими особенностями и терапевтическими сложностями.

Карцинома прямой кишки в большинстве случаев течет агрессивно и, несмотря обязательность добавления к хирургическому лечению облучения, показатели выживаемости много хуже, чем при карциномах ободочной кишки.

Причины возникновения болезни

Предполагается развитие колоректальных аденокарцином из долго существующих ворсинчатых полипов, и доказано, что своевременное удаление полипов при колоноскопии снижает частоту карцином в популяции. Есть мнение, что злокачественный процесс может начинаться не в полипе, а с дисплазии слизистой оболочки.

Однозначное этиологическое мнение пока не сформировано, наоборот, совсем не исключается возникновение злокачественного процесса сразу в нескольких участках слизистой кишечника, причём часто морфологически не схожего.

Поскольку большинство новообразований локализуется в местах физиологической задержки содержимого, растет уверенность в активной канцерогенной роли особенностей и модели питания:

• заболеваемость африканского населения, сидящего на быстро эвакуирующейся по кишечной трубке растительной диете, незначительна;
• европейцы и американцы, предпочитающие высокобелковые продукты и фастфуд, болеют чаще.

Наследственные колоректальные раки большая редкость — едва ли у каждого 20-го больного можно проследить семейную заболеваемость, тем не менее, выведен целый список генетических синдромов с соучастием КРР. При наследственном заболевании карцинома возникает в десятки раз чаще и раньше по возрасту.

Предполагают негативное влияние алкоголя, причём не определенного напитка, а объемов употребления этилового спирта.

К факторам риска КРР причислено также:

• курение,
• низкая физическая активность,
• ожирение,
• сахарный диабет,
• хроническое воспаление слизистой кишечника при язвенном колите.

Знать точные причины злокачественных заболеваний важно для поиска путей профилактики, при выявлении заболевания у конкретного человека неважны вызвавшие его причины, необходимо подобрать адекватное лечение, но сначала провести полную диагностику.

Симптомы колоректального рака

Клинические проявления заболевания зависят от:

• уровня локализации новообразования,
• размеров и степени обтурации просвета кишечной трубки,
• от агрессивности раковых клеток и связанной с нею скоростью развития метастазов.

Один и наиболее частых симптомов колоректального рака — боль, не относится к признакам раннего рака. Для инициации болевого синдрома необходимо существенное нарушение перистальтической функции или выход опухоли за пределы кишечника с вовлечением в раковый конгломерат богато иннервированной брюшины.
Интенсивная прогрессивно нарастающая боль характерна для кишечной непроходимости, обусловленной частичным или полным перекрытием просвета трубки. В большинстве случаев КРР боли кратковременные и не стабильны по интенсивности, часто пациенты трактуют их как желудочный дискомфорт.

Задержка продвижения каловых масс проявляется ощущениями вздутия живота, негативно влияет на аппетит и может вызывать тошноту, но чаще беспокоит отрыжка. Рвота с каловым запахом характерна для кишечной непроходимости.

Изменения стула, как правило, в виде нестабильного чередования запоров и жидкого зловонного кала, и появление слизи при дефекации чаще возникает при поражении прямой кишки и левой половины ободочной. При новообразованиях правых отделов ободочной части отмечается склонность к запорам. При локализации опухоли в прямой кишке пациенты нередко не удовлетворены результатом дефекации — нет ощущения полного опорожнения.

Симптомы интоксикации — слабость и быстрая утомляемость обусловлены застоем кишечного содержимого с усилением процессов гниения и всасывания в кровь через стенку образующихся эндотоксинов. Разрушение раком сосудов может проявиться анемией вследствие хронического кровотечения.

Симптомы колоректального рака у женщин мало отличаются от мужских, но женщины внимательнее прислушиваются к голосу своего организма и много реже доводят себя до непроходимости.

В большинстве случаев симптоматика КРР настолько разнопланова и нестабильна, что не позволяет обнаружить процесс в ранней стадии, ярко манифестирует болезнь далеко не в начальной стадии.

Классификация колоректального рака

По типу роста колоректальной карциномы выделяют экзофитную — растущую подобно полипу и эндофитную форму, распространяющуюся внутри кишечной стенки и часто сужающую просвет трубки.

По клеточному строению у восьми из десяти пациентов находят аденокарциному толстой кишки, у одного — слизистую аденокарциному, ещё реже встречается перстневидно-клеточный и плоскоклеточный раки.

Вне зависимости от уровня локализации процесса предполагается следующее разделение по распространенности:

• 1 стадия — опухоль занимает только слизистую оболочку;
• 2 стадия — карцинома внутри кишечной стенки, но не вышла наружу — в брюшную полость;
• 3 стадия — любого размера раковый конгломерат с метастатическими лимфоузлами;
• 4 стадия — находят метастазы в других органах.

Стадия злокачественного процесса устанавливается до начала химиотерапии с облучением или после операции. Правильно установленная стадия — ключ к выбору оптимальной терапии, поэтому необходимо иметь в клинике высокоточное диагностическое оборудование, должны делаться все современные анализы, а врачи обязаны быть опытными. Пациентам Европейской клиники доступно все необходимое для этого.

Диагностика колоректального рака

Диагностика колоректального рака не представляет особых сложностей — колоноскопия признана «золотым стандартом» выявления любой патологии кишечника и позволяет взятие материала для микроскопии. Осматривается вся кишечная трубка — тотально. Если колоноскопия невозможна, прибегают к ирригоскопии — рентгеноскопия с введением контраста в кишку, или к современной КТ-колонографии.

МРТ малого таза обязательно выполняется при прямокишечном раке, МРТ брюшной полости или аналогичного объема КТ выявит все внекишечные проявления болезни.
Комплексное обследование — эндоскопия с одновременным УЗИ позволит понять степень поражения кишечной стенки.

При подозрении на метастазы в брюшной полости выполняется лапароскопия.

Опухолевые маркеры РЭА и СА 19.9. не помогают раннему обнаружению рака, потому что повышаются по множеству бытовых причин, но мониторинг их уровня позволяет понимать динамику процесса и оценивать эффективность лечения.

Для подбора оптимального лекарственного лечения в кусочке опухоли выявляют генетические мутации и микросателлитную нестабильность.

Метастазирование

Колоректальные раки метастазируют в окружающие лимфатические узлы, по лимфатическим сосудам раковые клетки могут добраться до надключичной области. Степень вовлеченности лимфоколлектора коррелирует с агрессивностью карциномы и длительностью её существования. При высокодифференцированной аденокарциноме течение более благоприятно, а метастазы не столь обильны.

По кровеносным сосудам раковые отсевы заносятся в печень и чуть реже — в легкие. Костные метастазы совсем не характерны для КРР, но не исключаются при низкодифференцированной аденокарциноме.

Прорастание кишечной стенки может привести к разносу клеток по брюшной полости и, нередко, канцероматозу с асцитом.

Лечение колоректального рака

При нечасто встречающемся раннем КРР и начальных стадиях без вовлечения лимфатических узлов удается излечить одним только хирургическим методом, в остальных случаях добавляется лекарственное воздействие — химиотерапия, а при прямокишечной карциноме в программу обязательно входит локальная лучевая терапия.

Хирургическое лечение

Хирургия толстой кишки

При начальном процессе в ободочной кишке предпочтительно органосохраняющее вмешательство с использованием эндоскопического оборудования и удалением только поражённого участка слизистой оболочки — эндоскопическая резекция.
Принципиально все злокачественные процессы в толстом кишечнике можно разделить на две группы: операбельные или резектабельные и, соответственно, не операбельные.
Удаляется колоректальное образование несколькими способами, объем операции зависит от размера поражения: резекция части кишечника, удаление половины кишечника — гемиколэктомия, почти весь толстый кишечник — колэктомия и операция Гартмана.
На объеме хирургии не сказывается каким образом пациент попал на операционный стол — экстренно по жизненным показаниям или в плановом порядке с качественной предоперационной подготовкой.
Предпочтительная операция при небольшом числе метастазов в печени или легких, но только при технической возможности их одновременного удаления с пораженной кишкой.
Если опухоль невозможно удалить, во избежание развития фатальной кишечной непроходимости, кишка выводится на живот — стома, а внутри брюшной полости мимо пораженного участка создается обходной путь.

Хирургия прямой кишки

Алгоритм хирургического лечения прямокишечной карциномы аналогичен оперативным подходам при раке ободочной кишки с той лишь разницей, что оперативное вмешательство дополняется локальной лучевой терапией и химиотерапией.

Основная операция — мезоректумэктомия только при ранней карциноме не дополняется облучением.

Пациент с неоперабельным процессом направляется в радиологию, если нет необходимости в паллиативном хирургическом вмешательстве, к примеру, установке стента в суженный участок. После облучения вновь рассматривается возможность операции на прямой кишке.

При невозможности выполнения операции на первом этапе, вопрос о ней должен ставиться после каждого последующего лечебного этапа — только хирургическое вмешательство существенно отражается на продолжительности жизни.

Химиотерапия колоректального рака

После радикальной операции по поводу распространенного или с метастазами в лимфоузлах КРР проводится профилактическая полугодовая химиотерапия, она должна начаться в течение первых 4 недель. Также поступают при одновременном удалении первичной опухоли и метастазов в печени или легких.

Если химиотерапию делали до операции, после оперативного вмешательства проводится лекарственное лечение, суммарно охватывающее период в 6 месяцев. Комбинаций цитостатиков несколько, но все они обязательно включают фторпиримидины.

При неоперабельной карциноме прямой кишки химиотерапию фторпиримидином проводят вместе с длительным облучением, а по завершении лучевой добавляют ещё несколько курсов ХТ.

При неоперабельном раке ободочной кишки после вывода колостомы начинается длительная химиотерапия схемами FOLFIRI, FOLFOX или иными комбинациями с фторпиримидинами.

Пациент с впервые выявленным метастатическим заболеванием может рассчитывать на длительное лекарственное лечение, при стабилизации процесса перерыв в ХТ продлится до появления симптомов прогрессирования.

В обязательном порядке и неоднократно у каждого больного должна рассматриваться возможность и целесообразность оперативного вмешательства после завершения каждого этапа лечения. Но есть одна проблема — городские онкологические учреждения грешат очередями на первичное лечение, поэтому нечасто берут на операционный стол пациентов с анамнезом отказа в оперативном вмешательстве.

Лучевая терапия

Облучение показано при карциноме прямой кишки как программное добавление к операции и проводится вместо операции при невозможности хирургии. Клиническими исследованиями доказано, что еженедельное введение до облучения химиопрепарата фторурацила повышает эффективность терапии.
При поперечно-ободочном раке лучевая терапия практически не используется, хотя ей можно найти достойное место у отдельных пациентов с метастатическими формами болезни.

Прогноз и выживаемость колоректальной карциномы

Прогноз определяется множеством факторов, но главные — распространение заболевания на момент начала лечения и морфологические особенности клеток, то есть агрессивность и устойчивость к лекарственному воздействию.

Основная причина смерти при ободочном раке — метастазирование в печень как изолированно, так и в сочетании с поражением легких и лимфатических узлов.

После лечения прямокишечной карциномы часто возникают рецидивы в месте операции или продолженный рост после химиолучевого лечения, а также метастатическое поражение печени.

Хороший прогноз обещает ранний КРР без метастазов в лимфатические узлы.

Профилактика колоректального рака

Невозможно предотвратить развитие множества злокачественных заболеваний, но регулярное эндоскопическое обследование кишечника после 45 лет жизни способно предотвратить развитие КРР — это научная истина.

Можно исключить все факторы риска заболевания, правильно питаться и держать в норме вес, но при множественных полипах канцерогенный риск приближается к 100%, маловероятно избежать злокачественной опухоли, отказываясь от регулярного колоноскопического наблюдения и удаления ворсинчатых полипов.

Несколько полипов или даже один увеличивают риск КРР до 20%, болезнь Крона и другие язвенные поражения слизистой могут завершиться раком у каждого 20–25 пациента.

Лечение и выявление онкологических заболеваний — профиль нашей Клиники, наша цель — вернуть вам здоровье, если это невозможно, то мы готовы качественно изменить вашу жизнь.