Болезнь Виллебранда: симптомы, лечение, типы, диагностика

Болезнь Виллебранда – патология свертывающей системы крови, обусловленная нарушением синтеза или качественными изменениями одноименного свертывающего фактора.

Фактор фон Виллебранда (vWF) присутствует в крови в комплексе с VIII фактором свертывания, выполняя следующие функции:

• обеспечение адекватного сцепления тромбоцитов с сосудистой стенкой в случае возникновения кровотечения;
• стабилизация за счет комплексообразования и транспортировка к месту формирования тромбоцитарного сгустка при нарушении целостности сосуда VIII фактор свертывания.

Заболевание впервые было описано Эриком фон Виллебрандом в 1926 году (установлено у аборигенов Аландских островов). Обследуя 5-летнюю пациентку, он обратил внимание на то, что из 12 детей в семье 4 умерли в раннем возрасте от различных кровотечений, оба родителя также страдали от эпизодов спонтанной кровоточивости. При дальнейшем исследовании было выявлено, что 23 родственника из 66 членов данной семьи также были подвержены повышенной кровоточивости. Виллебранд обозначил открытое заболевание как новый вид коагулопатии – «псевдогемофилию».

Названная патология является наиболее распространенным геморрагическим диатезом: он обнаруживается примерно у 1% населения.

Основным осложнением болезни Виллебранда является развитие кровотечений (в том числе внутрисуставных, внутриполостных и кровотечений в структуры головного мозга), которые могут приводить к фатальным последствиям.

Около 2/3 пациентов страдают заболеванием в легкой форме, у большинства из них симптомы отсутствуют. Приблизительно 30% болеют в тяжелой и среднетяжелой формах. Болезнь Виллебранда чаще встречается в детском возрасте и у женщин детородного возраста.

Причины и факторы риска

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Вероятность передачи заболевания от матери к ребенку составляет 50%, но только в 1/3 случаев присутствуют клинически значимые проявления болезни.

Основная причина возникновения патологии – нарушение гена, кодирующего фактор фон Виллебранда, который находится на коротком плече 12-й хромосомы.

В результате мутации происходит ряд изменений:

• отсутствие крупных мультимеров фактора Виллебранда;
• повышение аффинности (прочности связи, сродства) фактора к тромбоцитарному рецептору GB-Ib в сочетании с отсутствием крупных мультимеров;
• снижение аффинности фактора Виллебранда к тромбоцитарному рецептору GP-Ib без нарушения мультимерной структуры;
• снижение аффинности фактора Виллебранда к фактору VIII и т. п.

Исходя из вариантов функциональных дефектов выделяются соответствующие типы болезни.

Формы заболевания

Согласно рекомендациям Комитета по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee – SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза, болезнь Виллебранда классифицируется следующим образом:

• I тип – снижение синтеза фактора фон Виллебранда и связанного с ним антигена. В плазме крови при I типе присутствуют все мультимеры фактора. Встречается в 55–75% случаев;
• II тип – резкое снижение образования и содержания в крови наиболее активных больших мультимеров фактора фон Виллебранда, преобладание малых мультимеров с низкой гемостатической активностью;
• III тип – практически полное отсутствие фактора Виллебранда, встречается крайне редко (в 1–3% случаев).

Болезнь Виллебранда является наиболее распространенным геморрагическим диатезом: он обнаруживается примерно у 1% населения.

В зависимости от особенностей фенотипа II тип заболевания делится на несколько подтипов:

• IIA – качественные дефекты фактора со снижением vWF- зависимой адгезии тромбоцитов и изолированным дефицитом высокомолекулярных мультимеров;
• IIB – качественные дефекты фактора Виллебранда с повышением сродства к рецептору GP-Ib тромбоцитов;
• IIN – нарушение способности фактора Виллебранда связываться с VIII фактором свертывания;
• IIM – наличие vWF-дефектов на фоне отсутствия дефицита мультимеров.

На уровень фактора Виллебранда в крови влияет ряд факторов:

• возраст (уровень увеличивается по мере взросления);
• пол;
• этнос (уровень выше у африканцев и афроамериканцев);
• группа крови (период полужизни фактора у лиц с I группой крови приблизительно на 1/4 меньше, чем у носителей других групп);
• гормональный фон (снижен при гипотиреозе, повышается во время беременности).

Симптомы

Симптоматика заболевания крайне многообразна: от незначительных эпизодических кровотечений до массивных, изнуряющих, приводящих к выраженной кровопотере.

Чаще повышенная кровоточивость отмечается в детском возрасте, снижаясь по мере взросления, в последующем наблюдается чередование обострений и ремиссий.

Признаки, характерные для болезни Виллебранда:

• кровоточивость более 15 минут после незначительных ранений или спонтанно рецидивирующая кровоточивость спустя 7 суток и более после травмы;
• тяжелые, длительные или спонтанно возобновляющиеся кровотечения после незначительных хирургических вмешательств, экстракции зубов;
• подкожные гематомы, появляющиеся после незначительных травмирующих воздействий или самопроизвольно;
• геморрагическая сыпь на коже;
• спонтанные носовые кровотечения длительностью более 10 минут или требующие в силу интенсивности медицинского вмешательства;
• кровь в испражнениях при отсутствии патологии ЖКТ, способной спровоцировать развитие желудочно-кишечных кровотечений;
• тяжелая анемия;
• интенсивные, длительные менструации.

Около 2/3 пациентов страдают болезнью Виллебранда в легкой форме, у большинства из них симптомы отсутствуют. Приблизительно 30% болеют в тяжелой и среднетяжелой формах.

Особенности протекания болезни во время беременности

Беременность оказывает на течение болезни фон Виллебранда неоднозначное влияние. Зачастую при наступлении беременности под воздействием эстрогенов уровень фактора Виллебранда в плазме крови повышается, такая же тенденция может наблюдаться перед родами. Однако данные изменения происходят не у всех женщин.

По результатам исследований, наблюдается высокая частота самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках – 22–25% у женщин, страдающих данной патологией. Приблизительно у 1/3 женщин регистрируются кровотечения в первом триместре беременности.

Большинство женщин с болезнью Виллебранда I типа достигают нормального (для небеременных) уровня фактора в последнем триместре беременности. При II типе заболевания уровни фактора VIII и фактора Виллебранда часто увеличиваются во время беременности, но в большинстве исследований отмечено минимальное или вообще отсутствующее изменение уровня активности факторов свертывания и сохранение патологической структуры мультимеров. У женщин с III типом болезни Виллебранда уровни фактора VIII и фактора Виллебранда практически не увеличиваются во время беременности.

Женщины с болезнью Виллебранда подвергаются повышенному риску первичного (более 500 мл в первые сутки после родов) и вторичного послеродового кровотечения (от 24 часов до 6 недель) вследствие быстрого снижения активности факторов свертывания крови после родов.

Диагностика

Диагноз ставится на основании показателей системы гемостаза:

• удлиненное время кровотечения (при I типе у некоторых пациентов показатель в пределах нормы);
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (нормальное или удлиненное);
• значительное изменение показателей ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов;
• изменение уровня фактора Виллебранда в плазме крови и баланса его мультимеров в зависимости от типа болезни;
• изменение уровня антигена фактора фон Виллебранда в крови;
• нормальные показатели времени свертывания крови (за исключением III типа болезни).

Общий и биохимический анализы крови не показывают характерных изменений, в редких случаях отмечается пониженное содержание железа, вплоть до анемии.

Помимо исследования гемостаза, показаны инструментальные методы обследования пациентов (ФГДС, УЗИ органов брюшной полости, МРТ) с целью исключения скрытых кровотечений.

Лечение

Цель лечения: повышение концентрации или замещение недостающих факторов свертывания крови. Лечение может быть профилактическим или по требованию – при остром кровотечении.

Терапия болезни Виллебранда осуществляется тремя способами (в зависимости от тяжести состояния):

1. Применение лекарственных средств, повышающих уровень собственного фактора Виллебранда.
2. Заместительная терапия препаратами крови, содержащими фактор Виллебранда.
3. Местная терапия повреждений слизистых оболочек и кожных покровов.

Основные группы препаратов, использующихся в лечении:

• гормональные средства;
• антифибринолитические препараты;
• местные гемостатики;
• плазматические концентраты.

Возможные осложнения и последствия

Основным осложнением болезни Виллебранда является развитие кровотечений (в том числе внутрисуставных, внутриполостных и кровотечений в структуры головного мозга), которые могут приводить к фатальным последствиям.

Прогноз

При своевременной диагностике и комплексной терапии прогноз благоприятный.

Профилактика

Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие не представляется возможным, но существует ряд мероприятий, позволяющих существенно снизить риск возникновения кровотечений:

• отказ от приема нестероидных противовоспалительных средств;
• исключение приема антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
• регулярные профилактические осмотры;
• предотвращение травмирующих воздействий.

Видео с YouTube по теме статьи:

Образование: высшее, 2004 г. (ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»), специальность «Лечебное дело», квалификация «Врач». 2008-2012 гг. – аспирант кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО «КГМУ», кандидат медицинских наук (2013 г., специальность «фармакология, клиническая фармакология»). 2014-2015 гг. – профессиональная переподготовка, специальность «Менеджмент в образовании», ФГБОУ ВПО «КГУ».

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Болезнь Виллебранда у детей

Такое заболевание, как болезнь Виллебранда относится к наследственным заболеваниям и характеризуется нарушением синтеза плазменно-белкового комплекса с дисфункцией тромбоцитов. При этом проявляется повышенная кровоточивость спонтанное образование подкожных петехий.

Впервые, данное заболевание было выявлено в начале 20 века и в настоящее время врачами выявлено, что болезнь Виллебранда представляет из себя группу заболеваний, связанных между собой родственными процессами.

Стоит отметить, что встречается данная патология достаточно редко, так как встретить данное заболевание можно лишь у 1 человека из 1000.

Причины

Основная причина, по которой развивается данное заболевание, заключается в генетической предрасположенности ребенка и является генетической мутацией и локализации в 12 хромосоме гликопротеина плазмы крови, именуемого фактором фон Виллебранда. При этом происходит как количественно, так и качественное нарушение выработки фактора фон Виллебранда, участвующего в первичном и вторичном гемостазе.

Заболевание вызвано проблемами со свертываемостью крови, при этом оно является одной из самых частых причин появления патологии свертываемости крови у детей.

Как правило, заболевание протекает достаточно легко, при этом вероятность возникновения равна, как для мальчиков, так и для девочек.

Стоит отметить, что заболевание может иметь приобретенный характер и быть вызвано в результате осложнения после проведения нескольких переливания крови при различных заболеваниях. При этом происходит образование аутоантител к гликопротеину.

Симптомы

Симптомы проявления заболевания могут отличаться в зависимости от степени проявления заболевания и от его тяжести.

В случае выявления легкой формы заболевания необходимо выделить следующие симптомы:

• Проявление обильного кровотечения после полученной травмы или после проведенной местной операции;
• Периодические проявления носовых кровотечений;
• Проявляющаяся без повреждений кровоточивость десен.

При более тяжелых формах заболевания могут проявляться следующие симптомы:

• Возможное наличие мочи в крови у ребенка;
• Появление крови в стуле;
• Появление подкожных гематом даже при незначительных ушибах;
• Возможные повреждения внутри суставов и кровоизлияния в них.

Рассмотрим несколько типов заболевания:

• 1 тип заболевания, выражается в легком и, в некоторых случаях, средним кровотечением, зависящими от степени потери белка. При этом данный тип встречается у 75 % заболевших и вызван утратой фактора Виллебранда. При этом как правило, не требуется специальное лечение;
• 2 тип заболевания также характеризуется появлением кровотечений легкой и средней тяжести, вызванной недостаточной активностью фактора Виллебранда;
• 3 тип заболевания относится к числу наиболее редко встречающихся у заболевших и характеризуется полным отсутствием фактора Виллебранда, что приводит к длительным и опасным кровотечениям.

Стоит отметить, что заболевание, по мере взросления ребенка, может быть не стабильно, при этом оно может ухудшаться.

Диагностика болезни Виллебранда у ребенка

Проведение диагностики заболевания затруднено в некоторых случаях, особенно при легкой форме заболевания, когда кровотечения могут встречаться у больного ребенка не чаще, чем у здорового. Как правило, в таких случаях, заболевание остается незамеченным до того момента, пока не наступает неконтролируемое кровотечение после полученной травмы или проведенной операции.

В том случае, если у врача или у родителей имеются подозрения на проблемы со свертываемостью крови у ребенка, то могут назначаться следующие виды исследований:

• Консультация со специалистом-генетиком и проведение генетического тестирования, в результате которого появляется возможность установления нарушений в структуре белка, отвечающего за свертываемость крови;
• Проведение измерений скорости свертываемости крови по методу Дьюка;
• Проведение исследования на предмет активности фактора Виллебранда, что является наиболее эффективным и информативным методом диагностирования.

Осложнения

Как правило, при первом типе заболевания, осложнений и последствий для ребенка не наблюдается, однако при тяжелой степени заболевания могут наступать тяжелые последствия, выраженные в серьезном кровотечении и кровоизлияниями при повреждении внутренних органов.

Лечение

Что можете сделать вы

Проявление болезни у детей происходит, как правило, в возрасте от 1 до 5 лет. При этом после проведения всех диагностических мероприятий и назначения лечения, родители в домашних условиях могут выполнять инъекции своему ребенку, что поможет предотвратить осложнения.

Родители должны помнить о том, что при появлении кровотечения у своего ребенка необходимо предпринимать меры по его остановке и выполнению мероприятий, способствующих обеспечить минимальный уровень фактора Виллебранда.

Что делает врач

Осуществление лечения зависит от степени заболевания и от серьезности и частоты происходящих кровотечений.

В случае проявления легкой формы, врачами предпринимаются следующие действия:

• В случае проведения операции у ребенка, назначаются кровоостанавливающие препараты;
• Отказ от употребления противовоспалительных препаратов.

При тяжелой форме заболевания могут назначаться следующие мероприятия:

• Применение специальных гелей, наносимых на поврежденный участок для предотвращения потери крови и остановки кровотечения;
• Прием медикаментов, которые позволяют осуществлять контроль за кровотечениями;
• Применение препарата, который позволяет компенсировать недостаток фактора Виллебранда.

В случае выявления тяжелой формы заболевания у своего ребенка, необходимо научить его оказывать себе первую помощь при получении травм, вызвавших кровотечение.

Профилактика

В качестве основных рекомендаций для ребенка, при наличии болезни Виллебранда, необходимо отметить:

• Стараться избегать ситуаций, способствующих получению травм;
• Необходимо быть внимательным к своему телу и при появлении первых признаках кровотечения стараться его остановить;
• Важно поддерживать активный образ жизни и следить за правильностью питания.

Болезнь Виллебранда

Что такое болезнь Виллебранда?

Болезнь Виллебранда (БВ) является распространенным наследственным нарушением свертываемости крови, затрагивающим мужчин и женщин в равной степени, но на женщин может оказать непропорционально большое влияние из-за проблем с менструацией и родами.

Существует три основных типа БВ (БВ тип 1, БФВ тип 2 и БВ тип 3), каждый с различной степенью серьезности и типами наследования. В отличие от гемофилии, которая характеризуется кровотечением в суставах, болезнь Виллебранда обычно характеризуется кожно-слизистым кровотечением. БВ вызван дефектом или дефицитом фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF), большого белка, состоящего из нескольких субъединиц.

VWF связывается с фактором свертывания VIII в кровообращении и защищает его от разрушения. VWF также помогает тромбоцитам связываться с внутренней частью поврежденных кровеносных сосудов. Это приводит к образованию стабильного сгустка крови, который закупоривает поврежденный кровеносный сосуд и останавливает кровотечение. Если VWF недостаточно, или он неисправен, у человека могут возникнуть проблемы с образованием тромба.

У большинства больных людей относительно легкая форма заболевания, БВ 1 типа, и не диагностируется до зрелого возраста. Небольшой процент этих людей может иметь длительное кровотечение в младенчестве или в раннем детстве. Симптомы могут включать кровотечение из носа, кровотечение из десен и легкие кровоподтеки. У женщин с БВ часто возникают тяжелые менструации. Пострадавшие женщины легко поддаются кровотечению после травмы, родов и/или хирургического вмешательства. Кровотечение из желудка и кишечника может возникнуть, но встречается реже.

БВ был впервые описан в медицинской литературе в 1926 году доктором Эриком Адольфом фон Виллебрандом, который дифференцировал расстройство от классической гемофилии. В дополнение к генетической форме, болезнь Виллебранда может быть приобретен в течение жизни, часто в связи с отдельным основным заболеванием.

Признаки и симптомы

Специфические симптомы и степень тяжести БВ могут сильно варьироваться от одного человека к другому, даже среди людей одного и того же подтипа или членов одной семьи. У некоторых людей могут не быть симптомов или быть только легкие проявления расстройства; у других людей могут быть от умеренных симптомов до тяжелых осложнений кровотечения. Некоторые люди могут не испытывать симптомы до взрослой жизни; другие могут быть затронуты в младенчестве.

У большинства людей легкая форма расстройства. 1 тип заболевания является преобладающей формой в общей популяции. Тяжелые симптомы чаще всего возникают при БВ типа 3 и в некоторых случаях БВ 2 типа.

Чтобы лучше понять болезнь Виллебранда, важно понять, как тело формирует сгустки (тромбы), чтобы останавливать кровотечения. Свертывание — процесс, при котором кровь собирается вместе, чтобы закрыть участок раны и остановить кровотечение. Свертывание требует ряда реакций между свертывающими белками, чтобы в конечном счете сформировать сгусток. Факторы свертывания крови, такие как VWF, представляют собой специализированные белки, которые играют важную роль в обеспечении свертываемости крови. VWF выполняет две основные функции: способствует адгезии тромбоцитов к поврежденному кровеносному сосуду и стабилизирует, защищает и переносит фактор VIII к месту повреждения. Дефекты уровней или неправильная функция VWF затрудняют процесс свертывания. Следовательно, пострадавшим людям трудно остановить кровотечение из раны.

Легкие симптомы, связанные с болезнью Виллебранда, включают легкое кровотечение слизистых оболочек и кожи (слизисто-кожные участки), включая хронические носовые кровотечения и кровотечение из десен. Также могут возникнуть легкие кровоподтеки и длительное кровотечение из-за небольших порезов. На большие участки тела могут распространяться синяки. Женщины могут испытывать сильное и длительное кровотечение во время менструального цикла (меноррагия) или во время и после родов. При отсутствии лечения обильные менструальные кровотечения могут привести к анемии и дефициту железа. Некоторые люди могут испытывать тяжелое, длительное кровотечение после травмы, стоматологических процедур или хирургического вмешательства.

Более серьезные, но необычные осложнения могут включать желудочно-кишечные кровотечения, твердые отеки застывшей крови (гематомы) и кровотечения в мышцах и суставах (гемартроз), вызывающие прогрессирующее повреждение и дегенерацию суставов. В конечном итоге, в этих случаях БВ может ограничить диапазон движения пораженного сустава.

— Подтипы болезни Виллебранда.

БВ обычно разбиты на три подтипа.

1. БВ 1 типа является самой легкой формой расстройства и составляет примерно 70-80% случаев. Пострадавшие люди могут иметь низкие уровни VWF в крови. В некоторых случаях фактор VIII также может быть уменьшен. Как правило, у пораженных людей развивается легкое слизисто-кожное кровотечение; в редких случаях у пострадавших людей будут развиваться более серьезные симптомы. Носовые кровотечения и кровоподтеки являются общими признаками заболевания у детей; тяжелые менструальные кровотечения — обычное явление для женщин детородного возраста.
2. БВ 2 типа составляет примерно 20% случаев. У этих людей VWF может присутствовать в крови на нормальном или почти нормальном уровне, но не функционирует должным образом. БВ 2 типа дополнительно подразделяется в зависимости от конкретного, лежащего в основе дефекта, связанного с VWF. Эти подтипы известны как БВ типа 2a, 2b, 2m и 2n.
   1. БВ 2А типа характеризуется сниженным VWF, который не связывается с тромбоцитами, уменьшая способность тромбоцитов слипаться, образуя сгусток. Больные часто имеют легкое или умеренное слизисто-кожное кровотечение.
   2. БВ 2B типа характеризуется тромбоцитами, которые обладают повышенной способностью к слипанию, вызывая преждевременное слипание тромбоцитов в кровотоке, а не в месте повреждения кровеносного сосуда. Люди испытывают легкое или умеренное кровотечение из слизистой оболочки и имеют риск развития пониженного уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). Тромбоцитопения усугубляется стрессовыми ситуациями, такими как инфекция, операция или беременность.
   3. БВ 2M типа характеризуется сниженной активностью VWF и его неспособностью взаимодействовать с тромбоцитами. Эта форма обычно связана с легким или умеренным слизисто-кожным кровотечением. В некоторых случаях могут развиться более серьезные кровотечения.
   4. БВ 2N типа характеризуется неспособностью VWF транспортировать фактор VIII к месту повреждения и сниженным уровнем фактора VIII в крови. У людей развивается чрезмерное кровотечение после операции. Эта форма болезни Виллебранда может напоминать легкую форму классической гемофилии (гемофилия A).
3. БВ 3 типа является наиболее тяжелой формой расстройства. Она составляет примерно 5% случаев. Пострадавшие люди имеют почти полное отсутствие VWF в крови. Больные могут испытывать сильное слизисто-кожное кровотечение, кровотечение в мышцах и суставах, повреждение суставов и развитие множественных гематом.

Для женщин с более тяжелыми формами БВ очень важен мониторинг серьезных, опасных для жизни, кровотечений в репродуктивном тракте и послеродового кровотечения.

Причины болезни Виллебранда

Большинство случаев болезни Виллебранда вызваны мутациями гена VWF. При БВ 1 типа и большинстве форм 2 типа мутация наследуется как аутосомно-доминантный признак. В некоторых случаях мутация происходит случайным образом без причины (спонтанно) без предшествующего семейного анамнеза (т.е. новой мутации). БВ 3 типа и некоторые случаи БВ 2 типа наследуются как аутосомно-рецессивный признак.

Генетические заболевания определяются сочетанием генов для определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Доминантные генетические нарушения возникают, когда для появления заболевания необходима только одна копия ненормального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного. Риск передачи ненормального гена от больного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген по одному признаку от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно не проявлять симптомов. Риск для двух родителей-носителей, передать оба дефектных гена и, следовательно, зачать больного ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск зачать ребенка-носителя как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей и быть генетически нормальным для этой конкретной черты составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Ученные определили, что ген VWF расположен на коротком плече (p) хромосомы 12 (12p13). Хромосомы присутствуют в ядре клеток и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, а у женщин две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 12p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 12. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.

Ген фактора VWF является единственным геном, идентифицированным как вызывающий болезнь Виллебранда (БВ). Ген VWF регулирует (кодирует) фактора фон Виллебранда. Мутации в этом гене приводят к низким уровням VWF фактора, который является дефектным и не функционирует должным образом. Как уже упоминалось выше, фактора фон Виллебранда выполняет две основные функции в организме. Он несет и защищает фактор VIII, предотвращая его расщепление (метаболизм) до места повреждения, и помогает тромбоцитам прилипать к кровеносным сосудам. Дефектный VWF фактор не может действовать как клей для удержания тромбоцитов в месте повреждения кровеносного сосуда. Следовательно, тромбоциты не прилипают к стенке кровеносного сосуда, и сгусток крови разрушается преждевременно. В некоторых случаях дефицит или дефект фактора фон Виллебранда приводят к низким уровням фактора VIII в крови, что приводит к аномальному образованию сгустков крови.

Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в отношении БВ, основные механизмы и генетика БВ 1 типа до конца не изучены. 1 тип БВ связан с переменной экспрессивностью и сниженной пенетрантностью среди членов семьи. Переменная экспрессивность относится к расстройствам, при которых степень тяжести от одного человека к другому может значительно различаться даже среди членов одной семьи. Пониженная пенетрантность означает, что у некоторых людей, унаследовавших дефектный ген для расстройства, не будут развиваться все симптомы.

Кроме того, только приблизительно 50-60% людей с БВ 1 типа имеют идентифицируемую мутацию гена фактора VWF. Даже в случаях, когда идентифицирована генная мутация, путаница все еще существует, потому что точная связь между мутациями гена фактора VWF, остаточными уровнями фактора VWF и общим риском кровотечения у людей с заболеванием 1 типа неясна.

Некоторая путаница вокруг болезни Виллебранда 1 типа проистекает из того факта, что люди в общей популяции имеют различные уровни фактора VWF в крови. В целом, при многих расстройствах количество остаточной активности белка часто коррелирует с тяжестью заболевания (например, незначительная или нулевая активность белка приводит к тяжелому заболеванию). Тем не менее, исследователи отметили, что многие люди в общей популяции имеют умеренно низкий уровень VWF, но у них не развиваются симптомы БВ. Это говорит о том, что дополнительные генетические и экологические факторы, вероятно, играют роль в развитии и тяжести БВ. Например, люди с группой крови 0 имеют более низкие уровни фактора VWF, чем люди с другими группами крови.

Из-за различий в уровнях VWF среди населения, трудно установить, что является «низким», а что «нормальным». Обычно считается, что нормальный диапазон VWF в крови составляет 50-200 МЕ/дл. Люди с очень низкими уровнями (например,

Болезнь фон Виллебранда

Самой распространенной формой среди наследственных геморрагических заболеваний является болезнь Виллебранда или ангиогемофилия. Передается данное заболевание аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Симптомы болезни встречается как у девочек, так и у мальчиков. Лечение может назначить только врач.

Патогенез болезни

Это наследственное заболевание (I тип — 91, II и III типы — р), характеризующееся синдромом кровоточивости смешанного (синячковогематомного) типа.

При этой патологии обнаруживается двойной дефект в системе гемостаза — снижение коагуляционной активности VIII фактора и удлинение времени кровотечения. Снижение функциональной активности кровяных пластинок, выявляемое при электронной микроскопии, связано не с патологией самих тромбоцитов, а с дефицитом плазменного фактора, который присутствует в плазме здоровых людей и больных гемофилией А, но отсутствует у лиц с болезнью фон Виллебранда. Он является субъединицей VIII фактора и представляет собой белок, выявляемый иммунологически антисыворотками против фактора VIII. Этот фактор необходим для адгезии тромбоцитов к клеточным структурам субэндотелия и, следовательно, ответствен за нарушение первичного гемостаза при заболевании.

Наличие двойного дефекта в системе гемостаза приводит к тому, что болезнь фон Виллебранда одновременно напоминает и тромбоцитопатию, и гемофилию. Фактор функционирует как белок-носитель фактора VIII и одновременно опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденных сосудов. Он состоит из однотипных димерных субъединиц, которые кодируются геномом 12-й хромосомы и синтезируются в клетках эндотелия и мегакариоцитах.

Причины возникновения болезни

Болезнь фон Виллебранда у детей обусловлена нарушением синтеза плазменно-белкового комплекса VIII фактора свертывания крови с вторичной дисфункцией тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда поражают лиц обоего пола. Заболевание обусловлено нарушением синтеза плазменно-белкового комплекса VIII фактора свёртывания крови (фактора фон Виллебранда), что приводит к патологии агрегации тромбоцитов. Различают несколько типов заболевания. Наиболее тяжело протекает III тип. Фактор синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах и выполняет двоякую функцию: участвует в каскаде свёртывания крови, обусловливая стабильность VIII фактора, и играет важную роль в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, обеспечивая адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам повреждённого сосуда и способствуя агрегации тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда

Как правило, первые симптомы заболевания, отмечаются у грудничков на первом году жизни. Для заболевания характерно наличие спонтанных кровотечений из слизистых оболочек носа, полости рта, желудочно-кишечного тракта; в пубертатный период возможны меноррагии.

Часто у малышей возникают такие симптомы, как:

• подкожные кровоизлияния в виде экхимозов, петехий,
• иногда глубокие гематомы, гемартрозы,

что сближает это заболевание с гемофилией и отличает его от тромбастении Гланцманна и заболевания Верльгофа. Такие операции, как тонзиллэктомия и экстракция зубов, сопровождаются сильными кровотечениями, которые могут приводить к развитию острой постгеморрагической анемии.

В отличие от гемофилии, после операций или травм кровотечение начинается сразу же, а не через какое-то время и после того, как оно будет остановлено, не повторяется.

Кровоточивость при заболевании

Преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости, частые геморрагии в кожу и подкожную клетчатку. При появлении у девушек менструаций они могут продолжаться от недели до месяца и носить характер меноррагии. У мальчиков и девочек симптомы болезни Виллебранда могут появиться в возрасте от 1 года до 5 лет подкожными геморрагиями и кровотечениями из слизистых оболочек носа и полости рта. Лечение болезни Виллебранда нужно начинать оперативно. Причиной кровоточивости могут быть травмы и хирургические вмешательства (тонзиллэктомия, экстракция зубов). Могут быть самопроизвольные носовые кровотечения, особенно на фоне ОРВИ. Клиническая диагностика основывается на появлении в раннем и дошкольном возрасте рецидивирующих носовых кровотечений, доминирующих над кожным синдромом, и наличии семейного геморрагического анамнеза.

Диагностика болезни Виллебранда

Анализ крови:

• количество эритроцитов, ретикулоцитов и гемоглобина,
• цветовой показатель, лейкоцитарная формула, СОЭ,
• диаметр эритроцитов (на окрашенном мазке),
• коагулограмма: количество тромбоцитов и снижение их адгезии и агрегации,
• время кровотечения и время свертывания крови,
• активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время,
• содержание IX и VIII факторов и его компонентов (определяется иммуноферментным методом) или нарушение его мультимерной структуры,
• биохимический анализ крови: общий белок, мочевина, креатинин,
• прямой и непрямой билирубин, трансаминазы АЛТ и ACT,
• электролиты (К, Na, Ca, P),
• общий анализ мочи (исключение гематурии), анализ кала на скрытую кровь (проба Грегерсена), группа крови и Rh-фактор.

УЗИ брюшной полости (для исключения кровоизлияния в печень и селезенку).

Прежде чем начать лечение болезни Виллебранда, необходимы консультации генетика, гематолога, детского гинеколога, ЛОР-врача, стоматолога.

Лабораторная диагностика

Особенности лабораторных показателей:

• субнормальная тромбоцитопения в периферической крови,
• удлинение времени кровотечения и нормальное время свертывания крови,
• нарушение адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Диагностическими критериями являются:

• семейный анамнез,
• удлинение времени кровотечения по Дьюку,
• снижение уровня VIII фактора,
• нарушение агрегации тромбоцитов под действием ристоцитина (ристомицина) и нормальная агрегация при стимуляции коллагеном, АДФ, адреналином, тромбином,
• снижение адгезивности (ретенции) тромбоцитов.

Лечение болезни Виллебранда

Используются те же препараты, что и для лечения больных гемофилией А. Предпочтение отдается криопреципитатам, свежезамороженной плазме. Применяются и местные гемостатические средства. При меноррагиях показаны инфекундин, местранол. Глубокая постгеморрагическая анемия требует гемотрансфузий крови.

Высокоочищенные препараты VIII фактора свёртывания крови малоэффективны в том чтобы провести лечение болезни, т.к. не содержат фактора фон Виллебранда. В терапии можно применять синтетический аналог АДГ — десмопрессин. При возникновении кровотечений (кроме почечных!) используют аминокапроновую кислоту. При меноррагиях показан местранол.

Теперь вам известно что представляет собой болезнь фон Виллебранда, ее симптомы и способы лечения. Здоровья вашему ребенку!

Болезнь Виллебранда ( Ангиогемофилия )

Болезнь Виллебранда – врожденная патология гемостаза, проявляющаяся количественным и качественным дефицитом плазменного фактора Виллебранда и повышенной кровоточивостью. Болезнь Виллебранда характеризуется спонтанным образованием подкожных петехий, экхимозов; рецидивирующими кровотечениями из носа, ЖКТ, полости матки; избыточной потерей крови после травм и операций, гемартрозами. Диагноз устанавливается по данным семейного анамнеза, клинической картины и лабораторного скрининга системы гемостаза. При болезни Виллебранда применяется трансфузия антигемофильной плазмы, местные и общие гемостатические средства, антифибринолитики.

МКБ-10

• Причины
• Патогенез
• Классификация
• Симптомы болезни Виллебранда
• Диагностика
• Лечение болезни Виллебранда
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – разновидность наследственного геморрагического диатеза, обусловленная недостатком или сниженной активностью плазменного компонента VIII-го фактора свертывания крови – фактора Виллебранда (VWF). Болезнь Виллебранда является распространенной патологией свертываемости крови, встречающейся с частотой 1-2 случая на 10 000 чел., а среди наследственных геморрагических диатезов стоит на 3-м месте после тромбоцитопатий и гемофилии А. Болезнь Виллебранда в равной мере диагностируется у лиц обоего пола, но в связи с более тяжелым течением чаще выявляется у женщин. Заболевание может сочетаться с соединительнотканной дисплазией, слабостью связок и гипермобильностью суставов, повышенной растяжимостью кожи, пролапсом клапанов сердца (синдромом Элерса-Данлоса).

Причины

Болезнь Виллебранда является генетически обусловленной патологией, вызываемой мутациями гена фактора VWF, локализующегося в 12 хромосоме. Наследование болезни Виллебранда I и II типов аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью (больные — гетерозиготы), III типа – аутосомно-рецессивное (больные — гомоозиготы). При III типе болезни Виллебранда имеют место делеции больших участков гена VWF, мутации или сочетание этих дефектов. При этом оба родителя обычно имеют легкое течение I типа заболевания.

Приобретенные формы болезни Виллебранда могут возникать как осложнение после множественных гемотрансфузий, на фоне системных (СКВ, ревматоидного артрита), сердечных (стеноз аортального клапана), онкологических (нефробластомы, опухоли Вильмса, макроглобулинемии) заболеваний. Эти формы болезни Виллебранда связаны с образованием аутоантител к VWF, избирательной абсорбцией олигомеров опухолевыми клетками или дефектами мембран тромбоцитов.

Патогенез

В основе болезни Виллебранда лежит количественное (I и III типы) и качественное (II тип) нарушение синтеза фактора Виллебранда — сложного гликопротеина плазмы крови, представляющего собой комплекс олигомеров (от димеров до мультимеров). Фактор Виллебранда секретируется клетками сосудистого эндотелия и мегакариоцитами в виде пропротеина, поступает в кровь и субэндотелиальный матрикс, где депонируется в a-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Паллада.

Фактор Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном (первичном) и в коагуляционном (вторичном) гемостазе. VWF является субъединицей антигемофильного глобулина (VIII фактора свертывания крови), обеспечивая его стабильность и защиту от преждевременной инактивации. Благодаря наличию специфических рецепторов, фактор Виллебранда опосредует прочную адгезию кровяных пластинок (тромбоцитов) к субэндотелиальным структурам и агрегацию между собой в местах повреждения кровеносных сосудов.

Уровень VWF в плазме крови в норме составляет 10 мг/л, временно повышается при физической активности, беременности, стрессе, воспалительно-инфекционных процессах, приеме эстрогенов; конституционально снижен у лиц с I группой крови. Активность фактора Виллебранда зависит от его молекулярной массы, наибольший тромбогенный потенциал отмечается у самых крупных мультимеров.

Классификация

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

1. При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
2. При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
3. При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая. Тромбоцитарный тип (псевдо-болезнь Виллебранда) наблюдается при нормальном содержании VWF, но повышенном связывании его с соответствующим измененным рецептором тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда проявляется геморрагическим синдромом различной интенсивности – преимущественно петехиально-синячкового, синячково-гематомного, реже — гематомного типов, что определяется тяжестью и вариантом заболевания.

Легкие формы болезни Виллебранда I и II типов характеризуются спонтанным возникновением носовых кровотечений, небольших и умеренных внутрикожных и подкожных кровоизлияний (петехий, экхимозов), продолжительной кровоточивостью после травм (порезов) и хирургических манипуляций (экстракции зубов, тонзиллэктомии и др.). У девушек отмечаются меноррагии, маточные кровотечения, у рожениц — избыточная потеря крови во время родов.

При III типе и тяжелых случаях I и II типов болезни Виллебранда клиническая картина может напоминать симптомы гемофилии. Появляются частые подкожные геморрагии, болезненные гематомы мягких тканей, кровотечения из мест инъекций. Происходят кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), длительно некупируемые кровотечения при операциях, травмах, обильные кровотечения из носа, десен, ЖКТ и мочевых путей. Типично формирование грубых посттравматических рубцов.

При тяжелом течении болезни Виллебранда геморрагический синдром манифестирует уже в первые месяцы жизни ребенка. Гемосиндром при болезни Виллебранда протекает с чередованием обострения и почти полного (или полного) исчезновения проявлений, но при яркой выраженности может приводить к тяжелой постгеморрагической анемии.

Диагностика

В распознавании болезни Виллебранда важную роль играет семейный анамнез, клиническая картина и данные лабораторного скрининга сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза. Назначается общий и биохимический анализ крови, коагулограмма с определением уровня тромбоцитов и фибриногена, времени свертывания; ПТИ и АЧТВ, проводятся проба щипка и проба жгута. Из общих обследований рекомендовано определение группы крови, исследование общего анализа мочи, анализа кала на скрытую кровь, УЗИ брюшной полости.

Для подтверждения факта болезни Виллебранда определяют уровень VWF в сыворотке крови и его активность, ристоцетин-кофакторную активность с использованием методов иммуноэлектрофореза и ИФА. При болезни Виллебранда II типа, при нормальном уровне VWF и VIII факторов, информативно исследование фактора активации тромбоцитов (PAF), активности VIII фактора свертывания, агрегации тромбоцитов. Для пациентов с болезнью Виллебранда характерно сочетание сниженного уровня и активности VWF в сыворотке крови, удлинения времени кровотечения и АЧТВ, нарушения адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда требует проведения дифференциальной диагностики с гемофилией, наследственными тромбоцитопатиями. Кроме консультации гематолога и генетика, дополнительно проводятся осмотры отоларинголога, стоматолога, гинеколога, гастроэнтеролога.

Лечение болезни Виллебранда

Регулярного лечения болезни Виллебранда с малосимптомным и умеренно выраженным гемосиндромом не проводится, но у пациентов остается повышенный риск кровотечений. Лечение назначается в случае их возникновения во время родов, при травмах, меноррагиях, гемартрозе, профилактически — до хирургического и стоматологического вмешательства. Цель подобной терапии — обеспечить минимально необходимый уровень дефицитных факторов свертывания крови.

В качестве заместительной терапии показана трансфузия антигемофильной плазмы и криопреципитата (с высоким содержанием VWF) в дозах меньших, чем при гемофилии. При болезни Виллебранда I типа для прекращения кровотечения эффективно назначение десмопрессина. При легких и среднетяжелых формах геморрагий может применяться аминокапроновая кислота, транексамовая кислота. Для остановки кровотечения из раны используется гемостатическая губка, фибриновый клей. При повторяющихся маточных кровотечениях применяются КОК, в отсутствие положительного результата выполняется гистерэктомия — хирургическое удаление матки.

Прогноз и профилактика

В случае адекватного гемостатического лечения болезнь Виллебранда обычно протекает относительно благоприятно. Тяжелое течение болезни Виллебранда может привести к выраженной постгеморрагической анемии, фатальным кровотечениям после родов, серьезных травм и операций, иногда — субарахноидальным кровоизлияниям и геморрагическому инсульту. В целях профилактики болезни Виллебранда необходимо исключить браки между больными (в т. ч., родственниками), при наличии диагноза — исключить прием НПВС, антиагрегантных препаратов, избегать травм, точно выполнять рекомендации врача.